Inmadurez del microbioma intestinal y leucemia linfoblástica aguda infantil

Nature Reviews Cáncer (2023)Citar este artículo

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La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más común. Aquí, mapeamos la evidencia emergente que sugiere que los niños con LLA en el momento del diagnóstico pueden tener un retraso en la maduración del microbioma intestinal en comparación con los niños sanos. Este hallazgo puede estar asociado con factores epidemiológicos de la vida temprana identificados previamente como indicadores de riesgo de LLA infantil, incluido el parto por cesárea, la lactancia materna disminuida y la escasez de contactos sociales. La deficiencia observada constantemente en taxones bacterianos productores de ácidos grasos de cadena corta en niños con LLA tiene el potencial de promover respuestas inmunitarias desreguladas y, en última instancia, aumentar el riesgo de transformación de clones preleucémicos en respuesta a desencadenantes infecciosos comunes. Estos datos respaldan el concepto de que un déficit de microbioma en los primeros años de vida puede contribuir al desarrollo de los principales subtipos de LLA infantil y fomenta la noción de una intervención dirigida al microbioma para reducir el riesgo en el futuro.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa un tercio de los casos de cáncer pediátrico en las sociedades desarrolladas1. Aunque el tratamiento de la LLA pediátrica es muy exitoso con tasas de curación de alrededor del 90 %2, las complicaciones a largo plazo de la terapia y el impacto en la calidad de vida durante el tratamiento son considerables. Dos tercios de los supervivientes de LLA infantil se enfrentan a una morbilidad grave durante décadas después de que se erradica la enfermedad, así como a una mortalidad 20 veces mayor en comparación con sus homólogos sanos de la misma edad3. Esta carga de LLA, en gran parte desconocida, justifica la importancia clave de la investigación en curso sobre su etiología y la búsqueda de un objetivo a más largo plazo de prevención primaria4,5.

La investigación en las últimas décadas ha revelado la historia natural y la evolución clonal de los principales subtipos genéticos de LLA precursora de células B (BCP-ALL), que representan la mayoría de los casos de LLA infantil y tienen una incidencia máxima alrededor de los 2 a 6 años. años. Estas observaciones han respaldado un modelo de dos etapas para este cáncer originalmente denominado hipótesis de "infección tardía"6,7, que tiene características en común con la llamada hipótesis de la higiene propuesta para las alergias y la diabetes tipo 18. La primera etapa se manifiesta por lesiones genómicas que surgen en las células progenitoras en el útero que conducen al desarrollo de clones preleucémicos clínicamente encubiertos con una ventaja proliferativa sólo modesta9. El seguimiento de casos de BCP-ALL con tarjetas de Guthrie neonatales y muestras de sangre de cordón umbilical, así como la genómica comparativa en gemelos monocigóticos con ALL, han confirmado el origen prenatal de las aberraciones cromosómicas de inicio predominantes Variante de translocación ETS 6 (ETV6)::factor de transcripción relacionado con runt 1 (RUNX1)10 e hiperdiploidía alta11,12. Sin embargo, como se muestra en modelos de ratón13 y muestras de sangre de cordón umbilical humano14, estos eventos iniciadores no son suficientes para la transformación leucémica15,16. Las fusiones ETV6::RUNX1 (en el marco y en los linfocitos) están presentes en el 1–5 % de los recién nacidos sanos, pero la gran mayoría (~99 %) no desarrollará leucemia, lo que indica una baja penetración de la enfermedad y la necesidad de eventos mutacionales posnatales14,17.

La hipótesis de la 'infección tardía' predijo que los clones preleucémicos persistentes adquieren las mutaciones secundarias posnatales esenciales como resultado de una respuesta inmune desregulada a infecciones comunes o inflamación crónica7. La naturaleza y la diversidad de estas infecciones 'desencadenantes' de la LLA siguen siendo inciertas, aunque los virus respiratorios están implicados en estudios epidemiológicos18,19. Los datos de modelos experimentales han resaltado los posibles mecanismos a través de los cuales las citocinas inflamatorias podrían expandir los clones preleucémicos y desencadenar los cambios genéticos secundarios comúnmente observados20. Los cambios genéticos secundarios altamente recurrentes son principalmente alteraciones del número de copias (deleciones) en los genes provocadas por la actividad de la proteína activadora de la recombinación (RAG) de la cadena pesada V(D)J de la inmunoglobulina fuera del objetivo20. En este contexto, se ha demostrado que la citidina desaminasa inducida por activación (AID), que puede expresarse en BCP después de fuertes señales inflamatorias repetitivas, coopera con RAG para provocar inestabilidad genómica que puede impulsar la evolución de clones preleucémicos13.

Pero, de manera crítica, el modelo de infección tardía también predijo que la respuesta inmunitaria desregulada impulsada por la infección que desencadenaba estos segundos golpes cruciales dependía de un déficit de exposición microbiana en la infancia y una falla consiguiente en la preparación o maduración adecuada de la red inmunitaria. La evidencia epidemiológica respalda esa afirmación a través de medidas sustitutas7. El riesgo de BCP-ALL aumenta con el parto por cesárea (cesárea)21,22, la lactancia materna breve o ausente23,24 y la escasez de contactos sociales durante la infancia25,26,27. Observamos que estos factores de riesgo social se comparten con la diabetes tipo 1 y las alergias, lo que plantea la posibilidad de un déficit de preparación inmunitaria subyacente común22. Más recientemente, se demostró que dichas exposiciones en la vida temprana tienen un profundo impacto en la adquisición y solidez del microbioma intestinal neonatal e infantil28,29,30,31, que, a su vez, se reconoce como fundamental para la maduración del sistema inmunitario ingenuo. red de infantes32. Esto llevó a sugerir que el factor de riesgo clave de la subexposición microbiana (o 'retraso') en BCP-ALL reside en el papel fundamental del microbioma y la predicción de un microbioma intestinal deficiente en pacientes que desarrollan BCP-ALL4,7.

Estudios longitudinales recientes ahora han revelado que un retraso en la maduración del microbioma intestinal a la edad de 12 meses se asocia con un mayor riesgo de diagnóstico de asma a los 5 años de edad33,34,35. Aunque el rol emergente del microbioma intestinal en la patogenia de la LLA infantil se ha discutido en artículos de revisión recientes5,7,36,37,38,39,40,41, la rareza de la enfermedad hasta ahora ha impedido cualquier estudio longitudinal prospectivo. Aquí, analizamos exhaustivamente los hallazgos de los estudios existentes de microbioma intestinal de casos y controles de LLA infantil en el momento del diagnóstico en el contexto de patrones de maduración recién descubiertos del microbioma intestinal. Discutimos cómo las exposiciones en la vida temprana asociadas con un mayor riesgo de LLA infantil pueden inducir la inestabilidad del microbioma intestinal y perturbar su maduración, lo que a su vez puede poner en peligro la integridad de la red inmunitaria. Finalmente, proponemos métodos para delinear aún más el papel del microbioma intestinal en la patogénesis de BCP-ALL en futuros ensayos clínicos y modelos de ratón en la era de la investigación del microbioma intestinal en rápida evolución.

Los estudios longitudinales respaldan la existencia de distintas fases del desarrollo del microbioma intestinal durante la primera infancia30,42,43 (Fig. 1a). El microbioma intestinal neonatal, que está conformado principalmente por el microbioma intestinal materno44, se caracteriza por una abundancia relativa alta de filo Proteobacteria (por ejemplo, Enterobacteriaceae) y Actinobacteria (principalmente Bifidobacterium spp.)28,30, y este último juega un papel catalítico. papel en la búsqueda de glucanos de la leche materna humana45. El cese de la lactancia, la introducción de una dieta sólida y una mayor exposición social están asociados con la maduración del microbioma intestinal hacia un estado similar al adulto46. Esto se caracteriza por una rápida expansión de Firmicutes, que se convierte en el filo dominante más allá del primer año de vida (>50 % de abundancia relativa) y la principal fuente de ácidos grasos de cadena corta (SCFA, especialmente butirato)47,48 (Fig. 1b). Más recientemente, el desarrollo conservado evolutivamente del microbioma intestinal en niños sanos se dilucida aún más mediante la identificación de múltiples trayectorias sucesivas que involucran géneros bacterianos específicos49. Tales cambios fuertes en la comunidad del microbioma intestinal en la vida temprana se reflejan en un rápido aumento en la riqueza de especies y la uniformidad dentro de las muestras individuales (diversidad α), seguido de una estabilización bruta a la edad de 5 años30,42,43. El microbioma intestinal de los niños también exhibe progresivamente menos diferencias en la composición en comparación con los adultos (diversidad β) a lo largo del tiempo, lo que se correlaciona con una mayor exposición a un entorno compartido49,50.

El desarrollo del microbioma intestinal durante la primera infancia consta de cuatro etapas diferentes (adquisición, desarrollo, transición y estable) que se caracterizan por cambios estereotípicos en diversidad y composición30. a, Durante los primeros 3 años de vida, el microbioma intestinal exhibe una riqueza y uniformidad crecientes dentro de las muestras individuales (diversidad α)50,56 y diferencias de composición decrecientes en comparación con los adultos (diversidad β)61, seguido de una estabilización general. Diferentes exposiciones en la vida temprana pueden adelantar o retrasar las trayectorias de maduración del microbioma intestinal. b, Estudios longitudinales recientes de niños sanos también han revelado cambios evolutivamente conservados en la abundancia relativa de los principales filos bacterianos durante los primeros 3 años de vida30,50. Las tendencias representadas en diferentes métricas del microbioma intestinal son estimaciones basadas en los resultados de tres estudios publicados recientemente (Tabla complementaria 1).

Las exposiciones en la vida temprana que interrumpen las ondas estereotipadas de colonización intestinal e inducen la inestabilidad del microbioma intestinal se asocian con una composición alterada del microbioma intestinal durante la infancia, al mismo tiempo que afectan la sucesión dinámica y la capacidad funcional de los taxones asociados con etapas posteriores del desarrollo51,52,53 ,54 (fig. 1). El modo de nacimiento es el factor predominante que determina la composición de la microbiota intestinal durante el período neonatal28. La fuente principal del microbioma neonatal es el intestino materno, ya que la piel materna y la microbiota vaginal colonizan al recién nacido solo de manera transitoria44. Al nacer, los recién nacidos son colonizados por cepas de Bacteroides que coinciden con las del intestino materno, independientemente del modo de parto55. Sin embargo, los niños nacidos por cesárea muestran una estabilidad de colonización reducida de Bacteroides para el día 14 (ref. 55) y una abundancia reducida durante la infancia28,30,56,57 y hasta los 5 años de vida49. El perfil bajo de Bacteroides de los recién nacidos por cesárea se acompaña de una mayor abundancia relativa de patógenos oportunistas (por ejemplo, Enterococcus spp. y Klebsiella spp.), que también se observa en una pequeña proporción de recién nacidos por vía vaginal con un riesgo similar. bajo perfil de Bacteroides28. Además, los niños nacidos por cesárea exhiben una estabilidad del microbioma intestinal reducida en general29 y niveles reducidos de AGCC en las heces (especialmente acetato)58 durante los primeros meses de vida, así como una maduración tardía del microbioma intestinal para el segundo año de vida46.

La lactancia materna se convierte en el factor predominante que determina la composición de la microbiota intestinal después del período neonatal y hasta el destete30. La falta de lactancia materna exclusiva y la interrupción temprana se asocian con una abundancia relativa reducida de Bifidobacterium spp.59 y niveles más bajos de acetato en las heces60. El cese de la lactancia inicia la transición hacia una composición de microbioma intestinal similar a la de un adulto, que se caracteriza por la expansión de Roseburia spp. y Anaerostipes spp., restricción de Lactobacillus spp. y un cambio funcional hacia una mayor capacidad para degradar polisacáridos complejos61. Aunque la leche materna puede suprimir temporalmente la maduración del microbioma intestinal durante la infancia, los niños que son amamantados predominantemente desarrollan un microbioma intestinal más maduro para el segundo año de vida46.

Los antibióticos intraparto se han asociado con la inestabilidad del microbioma intestinal y representan una variación sustancial en la composición del microbioma intestinal incluso entre los recién nacidos por parto vaginal durante la primera semana de vida28,46. La exposición se asocia con una abundancia relativa reducida de Bacteroides y niveles reducidos de propionato de SCFA al nacer62, así como una abundancia relativa aumentada de proteobacterias potencialmente patógenas63. Aunque la inestabilidad del microbioma intestinal inducida por antibióticos en niños y adultos parece resolverse en gran medida dentro de un mes de la exposición64, la interacción con otros factores ambientales y del huésped y el impacto del momento de la exposición y la administración repetida pueden potenciar la magnitud y la duración de sus efectos en la comunidad del microbioma intestinal64,65. Se ha demostrado que la exposición posnatal a antibióticos retrasa la maduración funcional y composicional del microbioma intestinal, lo que se manifiesta a través de una abundancia relativa reducida de Lachnospiraceae (por ejemplo, Dialister spp. y Lachnospira spp.) y Ruminococcaceae y una abundancia relativa aumentada de Veillonella46.

La maduración del microbioma intestinal puede verse más influenciada por el entorno social inmediato, la geografía y la dieta. La falta de hermanos mayores se asocia con una diversidad α reducida del microbioma intestinal y una abundancia relativa reducida de Faecalibacterium30,66, así como un retraso en la maduración del microbioma intestinal a la edad de 12 meses33. De manera similar, el retraso en el ingreso a la guardería se asocia con una abundancia relativa reducida de Lachnospiraceae, Ruminococcaceae y Prevotella spp. y retraso en la maduración del microbioma intestinal31. Además, la composición del microbioma intestinal de los niños que viven en áreas urbanas de África es más similar a la de los niños europeos que viven en áreas urbanas en comparación con la de los niños que viven en aldeas africanas67. Los niños en edad escolar que viven en áreas urbanas muestran una abundancia relativa reducida de bacterias (por ejemplo, Prevotella spp.) capaces de fermentar carbohidratos complejos para la producción de SCFA y niveles reducidos de todos los SCFA principales en las heces67. Estas observaciones se han relacionado con un cambio en los hábitos dietéticos hacia un consumo reducido de fibra, una mayor variedad de alimentos y una mayor ingesta de calorías67.

Los hallazgos antes mencionados brindan evidencia del impacto potencial de las exposiciones en la vida temprana con vínculos epidemiológicos establecidos a BCP-ALL en la maduración composicional y funcional del microbioma intestinal. El denominador común entre estas exposiciones adversas parece ser la expansión tardía de taxones bacterianos clave conservados evolutivamente46 durante períodos críticos del desarrollo del sistema inmunitario, que pueden tener un papel catalítico en el desarrollo de respuestas inmunitarias anómalas68. En conjunto, estas observaciones enfatizan la necesidad de caracterizar meticulosamente las posibles diferencias en el microbioma intestinal de los niños con leucemia y los niños sanos.

Realizamos búsquedas en las bases de datos de MEDLINE y Embase desde el inicio hasta el 20 de octubre de 2022 para identificar estudios clínicos existentes que examinaran la diversidad y composición del microbioma intestinal de niños con LLA. Solo incluimos estudios en los que la recolección de muestras se realizó antes de la administración de cualquier quimioterapia sistémica, dado que la quimioterapia puede tener un impacto sustancial en la diversidad y composición del microbioma intestinal69. Ninguno de los estudios identificados diferenció entre diferentes subtipos de LLA infantil. La estrategia de búsqueda y un resumen de los resultados de la búsqueda en la base de datos se proporcionan en la Tabla complementaria 2. Las diferencias en la diversidad y composición (abundancia relativa de taxones) del microbioma intestinal entre niños sanos y niños con LLA, así como los niveles de estadística importancia, se extrajeron directamente de los resultados publicados de estudios seleccionados. Solo para el estudio de Liu et al.70, que informó diferencias en la abundancia relativa a nivel de especies bacterianas, utilizamos datos de participantes individuales disponibles públicamente (abundancia relativa al taxón) para realizar un análisis discriminante lineal del tamaño del efecto (LEfSE) en otros niveles taxonómicos (Métodos complementarios).

Identificamos seis estudios de casos y controles que investigaron la diversidad α del microbioma intestinal en el momento del diagnóstico de LLA infantil (Tabla 1). Se informó que el índice de diversidad de Shannon era más bajo en niños y adolescentes con LLA en comparación con hermanos sanos o niños no emparentados, alcanzando significación estadística (P < 0,05) en cuatro estudios70,71,72,73,74 (Fig. 2, panel superior) . Otras medidas de diversidad α, como el índice inverso de Simpson y Chao1, mostraron un patrón similar (Fig. 2, panel superior). El emparejamiento de casos y controles por edad y exposición a antibióticos varió entre los estudios. En el estudio de Bai et al.74, la exposición a antibióticos se asoció con una diferencia disminuida en la diversidad α entre los casos y controles de LLA, en comparación con los participantes sin exposición a antibióticos en los últimos 90 días antes de la recolección de muestras. La reducción del índice de diversidad de Shannon entre niños con LLA y niños sanos no fue estadísticamente significativa en el estudio de Liu et al.70, en el que los participantes estuvieron libres de antibióticos durante 90 días antes de la recolección de la muestra. Sin embargo, la edad media de los participantes fue mayor en comparación con otras cohortes, lo que plantea la posibilidad de que las diferencias previas en la diversidad α durante los primeros 5 años de vida ya no fueran detectables70.

Realizamos búsquedas sistemáticas en las bases de datos de MEDLINE y Embase desde el inicio hasta el 20 de octubre de 2022 para identificar estudios clínicos existentes que examinaran la diversidad y composición del microbioma intestinal de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada. La estrategia de búsqueda y los criterios para la selección de estudios se proporcionan en la Tabla complementaria 2 y en Métodos complementarios. Diferencias en diversidad α (paneles superiores) y diversidad β (paneles inferiores) entre niños con LLA y niños sanos en el momento del diagnóstico (de Pietri et al. 2020 (ref. 71), Gao et al. 2020 (ref. 56), Chua et al. 2020 (ref. 75), Rajagopala et al. 2020 (ref. 73), Bai et al. 2017 (ref. 74) y Liu et al. 2020 (ref. 70)). Ab, antibióticos; HS, hermano sano; NR, no reportado; UHC, niños sanos no emparentados.

Tres estudios que investigaron las diferencias en la diversidad β del microbioma intestinal entre niños sanos y niños con LLA en el momento del diagnóstico informaron una disimilitud de Bray-Curtis estadísticamente significativa entre los dos grupos70,73,75 (Fig. 2, panel inferior). Bai et al.74 también informaron una diferencia constante en la diversidad β del microbioma intestinal entre niños con LLA y niños sanos, independientemente de la exposición previa a antibióticos, sobre la base del análisis de la distancia Unifrac ponderada. La diversidad α reducida y la persistencia de diferencias significativas en la composición del microbioma intestinal (diversidad β) observadas en niños con LLA en comparación con niños sanos están en consonancia con una progresión atrofiada a lo largo de las fases de desarrollo y transición de la maduración del microbioma intestinal.

Identificamos cuatro estudios de casos y controles de LLA infantil que examinaron las diferencias en la composición del microbioma intestinal a nivel de filo. Los cuatro estudios revelaron una reducción significativa en la abundancia relativa de Firmicutes en niños con LLA en el momento del diagnóstico en comparación con los controles (Fig. 3). En tres estudios, se informó un aumento correspondiente en la abundancia relativa del filo Bacteroidetes en niños con LLA en comparación con niños sanos (Fig. 3). La última observación no se repitió en nuestro nuevo análisis de los datos a nivel de participantes del estudio de Liu et al.70, en el que los participantes eran mayores y no habían tomado antibióticos durante 90 días antes de la recolección de la muestra. Las diferencias en los niveles de clase, orden y familia se presentan en la figura complementaria 2.

Realizamos búsquedas sistemáticas en las bases de datos de MEDLINE y Embase desde el inicio hasta el 20 de octubre de 2022 para identificar estudios clínicos existentes que examinaran la diversidad y composición del microbioma intestinal de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada. La estrategia de búsqueda y los criterios para la selección de estudios se proporcionan en la Tabla complementaria 2 y en Métodos complementarios. Solo para el estudio de Liu et al. (2020), utilizamos datos a nivel de participantes disponibles públicamente para analizar las diferencias en la abundancia relativa entre los grupos de estudio a nivel de filo y género mediante el análisis discriminante lineal del tamaño del efecto (LEfSE) como se describe en Métodos complementarios. Para todos los demás estudios, los datos se extrajeron directamente según lo informado en publicaciones individuales (Gao et al. 2020 (ref. 56), Chua et al. 2020 (ref. 75), Rajagopala et al. 2020 (ref. 73), Bai et al. 2017 (ref. 74) y Liu et al. 2020 (ref. 70)). a, Diferencias en la abundancia relativa de diferentes filos bacterianos entre niños con LLA en el momento del diagnóstico y niños sanos. b, Géneros bacterianos seleccionados que muestran diferencias constantes en su abundancia relativa en niños con LLA en comparación con niños sanos. Solo se presentan los géneros con diferencias consistentes entre los grupos de estudio en tres o más estudios independientes. La lista completa de géneros identificados por todos los estudios (incluidas las trayectorias de desarrollo conocidas) se proporciona en la figura complementaria 2.c, Cambios fisiológicos en la abundancia relativa de los cinco géneros identificados en niños sanos durante la primera infancia según lo informado por Roswall et al.61 . Ab, antibióticos; FC, cambio de pliegue; HS, hermano sano; LDA: puntaje de análisis discriminante lineal; NR, no reportado; UHC, niños sanos no emparentados.

Cinco estudios identificados informaron diferencias en la composición del microbioma intestinal a nivel de género entre niños con LLA recién diagnosticada y controles sanos (Figura complementaria 2, que muestra todos los taxones identificados). A pesar de las diferencias en la exposición a los antibióticos, la edad de los participantes, la ubicación geográfica, la plataforma de secuenciación utilizada, el método de análisis de composición y los umbrales de notificación, cinco géneros mostraron diferencias constantes en la abundancia relativa entre niños con LLA y niños sanos en tres o más estudios (Fig. 3b). Roseburia, Dialister, Prevotella, Faecalibacterium y Anaerostipes mostraron una abundancia relativa reducida en niños con LLA en el momento del diagnóstico en comparación con niños sanos. Dos de los estudios identificados utilizaron el aprendizaje automático para mostrar que las diferencias en la abundancia relativa a nivel de género pueden discriminar efectivamente entre niños recién diagnosticados con LLA y niños sanos, como lo demuestra un área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) mayor que 0,8 (ref. 70,73).

Dentro de las limitaciones impuestas por las diferencias en la metodología del estudio y las poblaciones involucradas, los resultados de los estudios identificados sugieren que el microbioma intestinal de los niños con LLA en el momento del diagnóstico presenta una diversidad α reducida y una diversidad β significativamente diferente en comparación con los niños sanos. También muestran una disminución en la abundancia relativa de Firmicutes, el filo con la expansión más importante durante la fase de desarrollo de la maduración del microbioma intestinal (3 a 14 meses). Además, los niños con LLA en el momento del diagnóstico tienen una abundancia relativa reducida de múltiples géneros que pertenecen a trayectorias de desarrollo más antiguas; es decir, géneros que en niños sanos exhiben una abundancia relativa baja (<1%) al nacer y una rápida expansión después del destete61 (Fig. 3c). Aunque estos estudios son algo preliminares con números modestos y diseño heterogéneo (incluidas las diferencias en los métodos de secuenciación, los umbrales de notificación y el ajuste por factores de confusión como los antibióticos), sus resultados están en línea con un enriquecimiento subóptimo y un desarrollo retrasado del microbioma intestinal después del nacimiento en niños con ALL y respaldan la afirmación de que la inmadurez del microbioma intestinal es una variable de riesgo clave en la patogénesis de la enfermedad (Fig. 3). También observamos que muchos de los taxones afectados son productores bien conocidos de SCFA, que tienen un papel fundamental en la regulación de la inmunidad intestinal y el mantenimiento de una barrera inmunitaria intacta76,77,78. Más específicamente, Liu et al.70 informaron que los niños recién diagnosticados con LLA presentan una abundancia relativa reducida de especies productoras de butirato (Roseburia faecis, R. intestinalis, R. inulinivorans, Anaerostipes hardus, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium ramulus) y especies productoras de acetato. (Prevotella maculosa, P. aurantiaca, Bacteroides uniformis, B. ovatus) (Fig. 3 complementaria).

La naturaleza transversal de los estudios analizados, así como su control variable de importantes factores de confusión de la composición del microbioma intestinal, plantea desafíos particulares para la interpretación de datos y la inferencia de una relación causal entre la maduración del microbioma intestinal y la progresión de clones preleucémicos encubiertos a leucemia manifiesta. basándose únicamente en estos datos preliminares. Por ejemplo, la edad cronológica de los participantes es un determinante importante de la maduración del microbioma intestinal y podría explicar discrepancias significativas en la abundancia relativa de diferentes taxones bacterianos entre los grupos de estudio49. De manera similar, la exposición reciente a antibióticos (dependiendo de la clase de agente antibacteriano, la duración de la exposición y su momento preciso en relación con la recolección de la muestra) puede causar alteraciones transitorias en la composición del microbioma intestinal69,74,79 y tiene el potencial de ofuscar al grupo de estudio. diferencias en la abundancia relativa de un subconjunto de taxones implicados. Sin embargo, dado que la disbiosis inducida por antibióticos y la reducción de taxones productores de SCFA en ratones y humanos suelen ser reversibles a las pocas semanas de la exposición64,65, es poco probable que la exposición a los antibióticos explique las diferencias constantes observadas en todos los estudios incluidos. Esta idea también está respaldada por los resultados de dos de los estudios de casos y controles analizados que revelaron una disminución constante en la abundancia relativa de Firmicutes, así como de los principales géneros productores de SCFA en niños con LLA recién diagnosticada que no estuvieron expuestos a antibióticos durante al menos 90 días antes de la toma de muestras70,74.

La reducción constante en la abundancia relativa de taxones bacterianos específicos, y especialmente aquellos que pertenecen a trayectorias de desarrollo más antiguas en múltiples estudios, a pesar de la combinación variable de grupos de estudio (incluidas diferentes etnias, ubicaciones geográficas y exposición a antibióticos) y métodos analíticos, respalda un retraso generalizado en la maduración del microbioma intestinal de los niños con LLA en comparación con los niños sanos, que probablemente sea de larga data y se origine por exposiciones adversas que ocurrieron durante el primer año de vida. Curiosamente, los estudios longitudinales de casos y controles en asma han resaltado recientemente que la maduración tardía del microbioma intestinal (caracterizada por una abundancia relativa reducida de los géneros Roseburia, Dialister, Prevotella, Faecalibacterium y Blautia y una mayor abundancia de Enterococcus), así como niveles reducidos de heces de butirato a la edad de 12 meses, se asocia con respuestas inmunitarias aberrantes y un mayor riesgo de diagnóstico de asma a la edad de 5 años33,34,35. Estas observaciones sugieren que la inmadurez del microbioma intestinal durante los períodos críticos de preparación inmunitaria aumenta la propensión a respuestas inmunitarias desreguladas80, lo que a su vez puede allanar el camino para un segundo ataque cromosómico en clones preleucémicos tras la exposición a desencadenantes infecciosos infantiles comunes7 (Fig. 4).

Rol propuesto del microbioma intestinal en el modelo de dos golpes de la leucemia linfoblástica aguda precursora de células B infantil (BCP-ALL) basado en los resultados de los estudios preliminares actualmente disponibles analizados en el presente trabajo. Los primeros hits cromosómicos son eventos necesarios para el desarrollo de BCP-ALL, pero no son suficientes para impulsar la leucemogénesis. El efecto sinérgico de las exposiciones adversas en la vida temprana, como la cesárea, la lactancia materna reducida o nula, la fibra dietética reducida, los antibióticosa, la falta de hermanos mayores y el retraso en el ingreso a la guardería, pueden conducir a la inmadurez del microbioma intestinal durante un momento crítico en el desarrollo de el sistema inmune. Una deficiencia en taxones bacterianos productores de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) puede comprometer la preparación inmunitaria mediada por el microbioma intestinal, lo que conduce a la supresión de las células T reguladoras (Treg) y a la promoción de respuestas inmunitarias dominadas por el ayudante T 17 (TH17). La deficiencia de SCFA también puede comprometer la integridad de la barrera epitelial intestinal y facilitar la translocación sistémica de patógenos oportunistas, así como aumentar la susceptibilidad a las infecciones virales. Las respuestas inmunitarias proinflamatorias desreguladas resultantes contra los desencadenantes infecciosos comunes pueden, en última instancia, conducir a un mayor riesgo de transformación leucémica en una pequeña proporción (alrededor del 1%) de los niños con clones preleucémicos adquiridos en el útero. ETV6::RUNX1, variante de translocación ETS 6::factor de transcripción relacionado con runt 1. aEstas variables no se han evaluado sistemáticamente como factores de riesgo para la LLA.

El microbioma intestinal es un poderoso mediador del impacto de las exposiciones tempranas en el desarrollo del sistema inmunitario, que también sigue un patrón estereotipado de desarrollo durante los primeros meses de vida32. Los neonatos normalmente poseen una frecuencia relativa alta de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), CD4+ forkhead box P3 (FOXP3)+ células T reguladoras (Treg) y células B reguladoras con un repertorio de inmunoglobulinas polireactivas, así como niveles elevados de IL-10 e IL -27 niveles32,81. Este período inicial de inmunotolerancia facilita la colonización intestinal con organismos que, a su vez, son indispensables para el posterior desarrollo del sistema inmunológico y el mantenimiento de una barrera intestinal intacta80. Las señales microbianas a nivel de la mucosa intestinal, como los patrones moleculares asociados a microorganismos (MAMP)68 y los metabolitos derivados de microorganismos (por ejemplo, SCFA)82, se utilizan para mediar en el entrenamiento inmunitario83,84. Los principales aspectos de esta interacción entre el microbioma intestinal y el sistema inmunitario incluyen la inducción de células Treg que orquestan la compleja red inmunitaria, así como la modulación de varios aspectos del desarrollo de las células B78,85,86,87.

Se ha demostrado que la microbiota intestinal comensal regula estrechamente la edición dependiente de RAG en las células pro-B ubicadas en la lámina propia y diversifica el repertorio de receptores de células B tempranas88. Los ratones criados en instalaciones libres de gérmenes muestran placas de Peyer más pequeñas, un número reducido de células B que expresan IgA intestinal89, un número reducido de células Treg90 y niveles elevados de IgE, que pueden normalizarse mediante la colonización con bacterias comensales durante las primeras 4 semanas de vida91. De manera similar, la perturbación del microbioma intestinal por los antibióticos puede precipitar respuestas inmunitarias exageradas de T helper 17 (TH17) a los alérgenos inhalados en ratones cuando la exposición ocurre durante los primeros días posteriores al nacimiento, pero no cuando la exposición ocurre en la vida adulta68. Uno de los ejemplos mejor estudiados de entrenamiento inmunitario mediado por microbios involucra al polisacárido A, un ligando del receptor tipo Toll (TLR) 2, de Bacteroides fragilis, que induce las células Treg y suprime las respuestas proinflamatorias de las células TH17, promoviendo así la tolerancia inmunitaria intestinal y simbiosis microbiana-huésped92. Otras especies de Bacteroides (por ejemplo, B. ovatus y B. uniformis), cuya colonización exitosa y oportuna está determinada por el modo de parto28, pueden tener un profundo impacto en los niveles de IgA en las heces durante la infancia93 y, por lo tanto, dan forma a la estabilidad de otros taxones bacterianos inmunomoduladores. que colonizan el intestino infantil en etapas posteriores de la maduración del microbioma intestinal94. La cesárea electiva, un factor de riesgo establecido para BCP-ALL21,22,95, induce una inestabilidad funcional y de composición persistente en el microbioma intestinal (especialmente en Bacteroides spp.28,55) que se ha demostrado que suprime la diferenciación de células Treg y compromete el intestino tolerancia inmune, lo que conduce a la promoción de respuestas proinflamatorias96,97. En este contexto, observamos que se informó que los niños con LLA en el momento del diagnóstico tenían una abundancia relativa reducida de B. vulgatus, B. ovatus y B. uniformis70; es decir, especies bacterianas inmunomoduladoras cuya transmisión de madre a hijo se ve interrumpida por la cesárea28.

La lactancia materna reducida o ausente es otro factor de riesgo establecido para la LLA infantil23,24 con efectos pronunciados en el desarrollo del eje microbioma intestinal-sistema inmunitario. Recientemente se demostró que la IgA materna establece el nivel homeostático inicial de células Treg en el colon de la descendencia98. La IgA materna transferida a través de la lactancia estabiliza el microbioma intestinal del bebé y mantiene la tolerancia inmunológica intestinal hasta el establecimiento de la producción endógena de IgA secretora94,99, que comienza después de los primeros 30 días de vida32. Paralelamente, los oligosacáridos de la leche humana (HMO) facilitan la expansión de especies de Bifidobacterium, que tienen un papel fundamental en el desarrollo de respuestas IgA dependientes de células T99 y se han relacionado con un mayor número de células B de memoria durante la infancia100. La alimentación con fórmula exclusiva se asocia con un menor número de células Treg y una mayor producción de citocinas proinflamatorias101. También se demostró recientemente que una baja abundancia relativa de bifidobacterias y el agotamiento de los genes de utilización de HMO en el microbioma intestinal de los bebés humanos están asociados con la inflamación sistémica y la polarización de las células T CD4+ vírgenes hacia las células TH17, lo que podría revertirse con la suplementación con Bifidobacterium infantis102. Las variaciones geográficas en la prevalencia de Bifidobacterium spp. con diferente capacidad para utilizar HMO se han asociado con diferencias importantes en la composición general de la comunidad de microbiomas intestinales en el primer año de vida y pueden contribuir a una preparación inmunitaria temprana ineficiente y respuestas inmunitarias desreguladas en etapas posteriores de la vida (por ejemplo, como se encuentra en la alergia). y autoinmunidad)103.

La dieta juega un papel importante en la determinación de la composición y función del microbioma intestinal en desarrollo y en la configuración de sus interacciones con el huésped104. Los SCFA han surgido como instrumentos para la homeostasis inmunitaria intestinal82. Los SCFA, particularmente el butirato, parecen ser críticos para la inducción de células Treg productoras de IL-10 en el intestino a través de la inhibición de las histonas desacetilasas (HDAC), lo que conduce a la activación del promotor FOXP3 en las células T CD4+ vírgenes105,106,107,108. También se ha demostrado que el butirato reduce la expresión de moléculas coestimuladoras en las células dendríticas en respuesta a MAMP (por ejemplo, lipopolisacárido (LPS))109, así como también promueve la diferenciación de células B vírgenes en células B reguladoras que son capaces de suprimir las respuestas inflamatorias110. La producción de butirato y propionato derivado de la fibra por parte de la microbiota intestinal es capaz de suprimir directamente la AID a través de la inhibición de las HDAC y mejorar la inmunopatología mediada por células B en modelos de ratón111.

La deficiencia de SCFA se ha relacionado cada vez más con una tolerancia inmunológica intestinal alterada76,112,113. El consumo reducido de fibra dietética observado en las sociedades urbanas se ha asociado con niveles reducidos en las heces de todos los SCFA principales67, así como con la activación anómala de las vías proinflamatorias114. En ratones, una dieta baja en fibra durante el embarazo y la lactancia reduce los niveles de SCFA y altera la diferenciación de las células Treg tímicas en la descendencia115. La ingesta reducida de fibra postnatal por parte de la descendencia también se ha asociado con niveles reducidos de SCFA (especialmente butirato) y la inducción de vías proinflamatorias67. Aunque aún falta evidencia epidemiológica sólida que respalde el papel de la ingesta reducida de fibra dietética en la patogenia de la LLA infantil, la reducción del consumo materno de fibra durante el embarazo se ha relacionado con una mayor incidencia de la LLA infantil116. Curiosamente, también se ha demostrado que la suplementación con SCFA aumenta la sensibilidad a la leptina en ratones alimentados con una dieta occidental117. Esto puede constituir una vía adicional a través de la cual la dieta y el microbioma intestinal pueden modular el riesgo de LLA infantil, dado que el ayuno puede inhibir la transformación de clones preleucémicos a través de una mayor señalización del receptor de leptina en modelos de ratón118.

La estructura familiar temprana y la exposición social se han asociado con un riesgo diferencial de desarrollar cáncer inducido por infección119. La falta de hermanos mayores y el retraso en el ingreso a la guardería se han asociado tanto con la maduración tardía del microbioma intestinal31,33 como con un mayor riesgo de BCP-ALL infantil25,26,27,120,121,122. Los bebés con hermanos mayores exhiben una mayor diversidad α del microbioma intestinal, una maduración más rápida del microbioma intestinal y una colonización más temprana con especies de Faecalibacterium58, que se sabe que aumentan la proporción de células Treg/TH17 a través de la inhibición de las HDAC y mejoran la inflamación intestinal123,124. Vivir en un hogar más grande y asistir a la guardería también se ha asociado con un mayor número de células Treg vírgenes y una menor incidencia de alergias a los 12 meses de edad125. Asistir a guarderías en las que los niños están orientados a tener una relación más cercana con la naturaleza (por ejemplo, a través del contacto prolongado con el suelo) puede aumentar la diversidad α del microbioma intestinal, aumentar la cantidad de células Treg y suprimir las respuestas inmunitarias TH17 dentro de los 30 días de asistencia126.

En resumen, los factores de riesgo social asociados con un mayor riesgo de LLA infantil pueden comprometer la preparación inmunitaria temprana mediada por el microbioma intestinal y alterar la tolerancia inmunitaria intestinal durante los períodos críticos del desarrollo del sistema inmunitario. Estas observaciones están en línea con el hallazgo de que los niños que desarrollan LLA tienen niveles reducidos de IL-10 y firmas proinflamatorias mejoradas al nacer127, que a su vez se han relacionado con un desarrollo deficiente de las células B y un mayor daño en el ADN de las células B en modelos de ratón de infancia ALL128.

La evidencia emergente sugiere que el microbioma bacteriano intestinal también puede afectar la susceptibilidad del huésped a las infecciones virales, así como los resultados clínicos129. Se ha demostrado que la microbiota intestinal mejora la inmunidad antiviral sistémica al regular las respuestas tónicas del interferón tipo I en sitios distales a través de vesículas de membrana que contienen ADN bacteriano130. Paralelamente, los SCFA derivados del microbioma intestinal también contribuyen a la preparación de la inmunidad antiviral131. La mayor abundancia de bacterias productoras de SCFA parece ofrecer protección contra muchos virus respiratorios comunes, incluidos el rinovirus, el virus respiratorio sincitial, el adenovirus, la influenza132 y el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2)133,134. Además, el microbioma intestinal se ha convertido en un determinante importante de la eficacia de las vacunas antivirales orales y parenterales135,136. Los SCFA derivados del microbioma intestinal pueden facilitar la inmunidad antiviral al regular las respuestas de interferón y las células efectoras antivirales, incluidos los monocitos circulantes y las células T CD8+137.

En resumen, es probable que la importancia de los taxones bacterianos productores de SCFA intestinales en la patogenia de la LLA infantil sea doble. Primero, un enriquecimiento retrasado de estos taxones durante el primer año de vida, como resultado del efecto sinérgico de las exposiciones adversas de la vida, puede comprometer el entrenamiento inmunológico temprano y cambiar el equilibrio de las células TH17/Treg hacia respuestas proinflamatorias desreguladas. En segundo lugar, una deficiencia persistente en los taxones bacterianos productores de SCFA a lo largo del tiempo puede comprometer adicionalmente la integridad de la barrera epitelial intestinal y aumentar la susceptibilidad del huésped a los patógenos oportunistas, así como a los patógenos comunes de la infancia (por ejemplo, virus respiratorios). Esta noción está respaldada por estudios de modelos de leucemia aguda en ratones en los que la interrupción del microbioma intestinal inducida por antibióticos acelera el desarrollo de la enfermedad, posiblemente a través de la translocación de productos bacterianos proinflamatorios (por ejemplo, LPS) a través de una barrera epitelial intestinal permeable que ha sido privado de SCFA138,139. Estudios experimentales previos han demostrado que los clones preleucémicos que residen en la médula ósea son resistentes a la supresión por citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-1β y factor de necrosis tumoral (TNF))140 o a la apoptosis por el factor de crecimiento transformante β (TGFβ) secretado por las células del estroma mesenquimatoso de la médula ósea (BMMSC)141, lo que lleva a su ventaja de supervivencia sobre las BCP normales. Al mismo tiempo, se ha demostrado que el genoma de los clones preleucémicos es cada vez más vulnerable a los estímulos inflamatorios repetidos ya las citocinas proinflamatorias, que pueden desencadenar la adquisición de segundos hits cromosómicos13. La evidencia sugiere que el microbioma intestinal puede modular directamente la capacidad de las BMMSC para inducir la maduración o la apoptosis de las líneas de células hematopoyéticas, dado que se ha demostrado que las BMMSC de ratones libres de gérmenes secretan un aumento de citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, IL-23) 142.

La baja incidencia de LLA en comparación con otras enfermedades infantiles asociadas con la alteración de la diversidad y composición del microbioma intestinal, como la alergia, hace que el diseño de estudios longitudinales prospectivos sea particularmente desafiante. Un enfoque más factible con potencial para la traducción clínica es la implementación de grandes estudios multicéntricos transversales que abarquen una variedad de áreas geográficas, grupos de edad, exposiciones sociales en la vida temprana, tratamientos con antibióticos y citogenética de enfermedades para establecer las firmas del microbioma intestinal asociado con la LLA. El control de estas variables será de suma importancia para confirmar el retraso en la maduración del microbioma intestinal asociado con la LLA que se ha observado en los estudios preliminares presentados. Dada la complejidad de las comunidades del microbioma intestinal, los múltiples patrones de coabundancia y las diferentes propiedades de dispersión de los taxones bacterianos individuales en las comunidades humanas52, el uso del aprendizaje automático será indispensable para identificar la huella dinámica de las exposiciones tempranas en el microbioma intestinal. maduración143,144. El suministro de conjuntos de datos disponibles públicamente acompañados de metadatos completos de los pacientes y la utilización de herramientas de informes estandarizados, como la lista de verificación Fortalecimiento de la organización y el informe de estudios de microbiomas (STORMS)145, puede facilitar metanálisis completos, así como comparaciones significativas con otras enfermedades de la infancia. , incluyendo alergias y condiciones autoinmunes.

Una extensión necesaria de los estudios revisados ​​anteriormente será analizar el microbioma intestinal de niños recién diagnosticados con BCP-ALL en comparación con otros tipos de leucemia aguda infantil (por ejemplo, LLA de células T y leucemia mieloide aguda) para confirmar el anticipado selectivo impacto que la disbiosis del microbioma intestinal puede tener en la causalidad de los subtipos de leucemia. Si esto se confirma, respaldará aún más el vínculo causal. Paralelamente a estos estudios basados ​​en pacientes, el modelado en ratones de ALL138 provocado por infecciones puede confirmar una asociación entre el estado del microbioma y el riesgo de leucemia y proporcionar un banco de pruebas para ensayos de prevención con microbiomas fecales o trasplantes bacterianos específicos.

En este documento, resumimos el progreso actual en el campo de investigación emergente que explora el papel del microbioma intestinal en la patogenia de la LLA infantil. Estos resultados preliminares son consistentes con un retraso en la maduración del microbioma intestinal en niños con LLA, según se detectó en el momento del diagnóstico. Esto plantea la posibilidad de que las exposiciones adversas en la vida temprana asociadas con BCP-ALL perturben el desarrollo del eje microbioma intestinal-sistema inmunitario alejándolo de las trayectorias de maduración conservadas evolutivamente. Proponemos que la deficiencia resultante de taxones productores de SCFA específicos en las primeras etapas del desarrollo del microbioma intestinal compromete la estabilización de la red inmunitaria, lo que aumenta el riesgo de que las exposiciones infecciosas posteriores provoquen inflamación crónica y desencadenen la LLA. Esto último ocurrirá con poca frecuencia y solo en niños que portan clones premalignos silenciosos generados antes del nacimiento. A la espera de la confirmación en estudios más amplios con un diseño de estudio e informes armonizados, anticipamos que el estado de madurez del microbioma intestinal probablemente se establecerá como un factor decisivo en la patogenia de los principales subtipos genéticos de BCP-ALL infantil y ofrecerá oportunidades para la prevención primaria4,5.

Finalmente, notamos los paralelismos entre los factores de riesgo social y el papel central probable del eje microbioma intestinal-sistema inmunitario en la LLA y otras enfermedades que son cada vez más frecuentes en los miembros jóvenes de las sociedades modernas, incluidas las alergias, la diabetes tipo 1 y posiblemente otras enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple4. Estas enfermedades tienen inmunopatologías distintivas y variables de riesgo genético de fondo, pero pueden compartir una deficiencia común de preparación inmunitaria que depende del microbioma4,146. Esta posibilidad requiere más exploración, pero plantea la perspectiva de una estrategia de intervención profiláctica común que podría reducir el riesgo de una enfermedad rara como la LLA, así como otras enfermedades debilitantes más comunes de la infancia. Esta visión especulativa y ambiciosa se ve alentada por estudios clínicos recientes en los que las especies Bifidobacterium y Lactobacillus tienen una eficacia demostrable para reducir el riesgo en lactantes con sepsis147, parto prematuro148 y alergias149. Sin embargo, la investigación futura de la prevención de enfermedades a través de la modificación del microbioma o el refuerzo en la infancia podría beneficiarse de una mayor interacción entre los científicos y los médicos que trabajan en estas diferentes enfermedades de la infancia.

Los datos principales que respaldan los hallazgos presentados en este artículo de Perspectiva, incluidos los resultados de nuestro nuevo análisis de los datos a nivel de participantes del estudio de Liu et al.71, están disponibles como cifras complementarias.

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Los autores agradecen el apoyo de Cancer Research UK (CRM 171X), The Children's Cancer and Leukemia Group (CCLGA2019.02), The Royal Marsden Cancer Charity, the Wood family-in memory of Artemis y The Institute for Cancer Research, Londres.

Centro para la Evolución y el Cáncer, Instituto de Investigación del Cáncer, Londres, Reino Unido

Ioannis Peppas, Anthony M. Ford, Caroline L. Furness y Mel F. Greaves

Departamento de Oncología Pediátrica, The Royal Marsden Hospital Sutton, Surrey, Reino Unido

Ioannis Peppas y Caroline L. Furness

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Los autores contribuyeron por igual a todos los aspectos del artículo.

Correspondencia a Mel F. Greaves.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Reviews Cancer agradece a Martin Blaser, Stephen Sallan y Josef Vormoor por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Embase: https://www.embase.com/search/quick

MEDLINE: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/

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Peppas, I., Ford, AM, Furness, CL et al. Inmadurez del microbioma intestinal y leucemia linfoblástica aguda infantil. Nat Rev Cáncer (2023). https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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Aceptado: 24 abril 2023

Publicado: 06 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-023-00584-4

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